La sclérose latérale amyotrophique (SLA), ou maladie de Charcot ou de Lou Gehrig, est une maladie neurodégénérative des motoneurones. Elle provoque en quelques années une paralysie progressive des muscles conduisant à une mort inévitable.
Un tiers des cas de SLA sont associés à des mutations du gène C9orf72. Un segment de ce gène est répété dix à cent fois plus en cas de SLA, et entraîne la formation anormale de polypeptides de répétition dipeptidique (DPR) au lieu de la protéine C9orf72 présente dans les neurones et les synapses. Deux de ces DPR contiennent de l’arginine et sont particulièrement toxiques pour les neurones. Ils se lient étroitement aux régions clés de la nucléophosmine, à la place d'autres protéines utiles au fonctionnement du nucléole et à l'assemblage des ribosomes. Ils se lient aussi en l'isolant à l'ARN ribosomique, constituant principal des ribosomes. Plus la concentration et la longueur des DPR sont grandes, plus le nucléole est altéré, se dissout rapidement, et cause la mort prématurée du neurone. Cette découverte permet d'envisager des thérapies possibles pour cibler les DPR toxiques et leurs sites d'action dans les cellules des malades.
Le nucléole est la région du noyau où est initiée la fabrication des ribosomes. Les ribosomes jouent un rôle clé dans le fonctionnement des cellules en synthétisant les protéines codées par les gènes. Les protéines sont des macromolécules essentielles à la vie en assurant une multitude de fonctions au sein des cellules.
Research reveals how the most common ALS mutation dooms cells [a], 4/2019, sciencedaily.com.
Karine Bailly. Maladie de Charcot, 11/2017.
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